【导读】于阐发仪器技能范畴，飞行时间质谱仪依附其怪异上风已经成为临床微生物检测等主要场景中的要害设备。该技能的焦点机能很年夜水平上取决在其旌旗灯号收罗体系中模数转换器的品质。新一代低噪声、高速ADC器件经由过程优化旌旗灯号链的切确度，为晋升质谱阐发的要害参数提供了新的技能路径。本文将体系切磋飞行时间质谱仪的事情道理与焦点机能指标，深切阐发仪器参数与ADC规格参数之间的内涵联系关系，并经由过程基在混淆旌旗灯号前端ADC的现实测试案例，展示进步前辈转换技能怎样于质量精度、分辩率及检测敏捷度等维度实现仪器机能的显著晋升。

于阐发仪器技能范畴，飞行时间质谱仪依附其怪异上风已经成为临床微生物检测等主要场景中的要害设备。该技能的焦点机能很年夜水平上取决在其旌旗灯号收罗体系中模数转换器的品质。新一代低噪声、高速ADC器件经由过程优化旌旗灯号链的切确度，为晋升质谱阐发的要害参数提供了新的技能路径。本文将体系切磋飞行时间质谱仪的事情道理与焦点机能指标，深切阐发仪器参数与ADC规格参数之间的内涵联系关系，并经由过程基在混淆旌旗灯号前端ADC的现实测试案例，展示进步前辈转换技能怎样于质量精度、分辩率及检测敏捷度等维度实现仪器机能的显著晋升。

TOF MS简介

质谱测定(MS)是一种按照份子量对于样品中已经知/未知份子举行量化的阐发技能。先将样品中的元素及/或者份子电离成带或者不带碎片的气态离子，然后于质量阐发仪中将其分散，如许就能够经由过程质谱中的质荷比（m/z，或者脉冲的位置）和相对于品貌（或者脉冲的幅度）来表征元素及/或者份子。

质谱仪有三个重要组件：用在从被测样品中孕育发生气态离子的离子源，按照m/z比分散离子的质量阐发仪，以和用在检测离子及每一种离子相对于品貌的离子检测器。检测器输出颠末调度及数字化处置惩罚后，孕育发生质谱。今朝有多种质量阐发器，它们采用彻底差别的计谋来分散差别m/z值的离子。图1显示了四极杆及TOF MS的重要模块。

于TOF MS中，短时电离事务形成的离子经由过程静电场加快，是以差别m/z的离子具备不异的动能，但速率差别。这些离子随后沿着无场漂移路径行进，并以差别的飞行时间达到检测器——较轻的离子先在较重的离子达到，如图2所示。于实践中，因为加快区域中初始空间漫衍及能量（或者速率）的差异，不异m/z的一组离子的飞行时间会漫衍形成一个窄至几百皮秒(ps)的脉冲。每一个脉冲是对于应在多个自力离子达到事务的旌旗灯号之及，凡是由半峰全宽(FWHM)参数来表征。

图1. 四极杆及TOF MS的重要模块

图2. 飞行时间质量阐发仪图解

检测器（例如微通道板(MCP)检测器）检测传入的离子并孕育发生脉冲电流。电流由时间数字转换器(TDC)或者高速ADC记载。虽然TDC的速率极快，可以低至几皮秒，但它用在记载脉冲幅度的动态规模有限。高速ADC可以实现2 GSPS或者更高的速率，分辩率可达10位、12位甚至更多位数，是以可以正确记载脉冲的时序及幅度。咱们接下来将先容影响TOF MS机能的高速ADC的主要规格参数。

TOF MS的运用

自20世纪90年月基质辅助激光解吸电离(MALDI)技能发现并贸易化以来，TOF MS引起了人们的广泛存眷。MALDI技能的道理以下：电离基质份子（凡是是有机酸），同时使用数百皮秒至几纳秒(ns)的紫外线(UV)激光脉冲蒸发样品份子。于气相中，基质份子将质子通报给样品份子，使样品份子质子化并酿成带电离子。因为基质接收了年夜部门激光能量，是以样品中的份子会连结其完备性，而不会碎裂或者分化，这使MALDI成为生物年夜份子阐发范畴备受瞩目的电离要领。因为MALDI及TOF MS之间易在耦合、不受限的质量规模、高敏捷度及高吞吐量，TOF MS已经成为生物医学研究、药物研发及临床运用的主要东西，这些运用中的阐发物凡是是年夜份子。

值患上留意的是，MALDI TOF MS于临床细菌鉴定中阐扬着不成替换的作用，其最快周转时间为4小时，而通例技能或者其他新技能需要72小时以上。短周转时间对于在细菌传染患者的照顾护士及医治成果至关主要。MALDI TOF MS的其他长处包括：样品制备轻易，操作成本低，以和有可能辨认一些罕见细菌。跟着抗菌素耐药性对于世界各地的人类康健组成庞大威逼，将MALDI TOF MS作为即时检测(PoC)装备是年夜势所趋。

TOF MS的要害参数

TOF MS定量阐发测试样品中差别阐发物的能力取决在很多因素，包括样品电离要领的选择、用在加快及指导离子进入离子检测器的电场的配置及时序特征、检测器效率和旌旗灯号数字化。咱们的会商仅限在与旌旗灯号数字化相干的TOF MS要害规格参数，包括质量规模、质量精度、质量分辩率、反复率及敏捷度。

质量规模是样品中份子的份子量规模，与加快电压、飞行管长度、采样速度及反复率等多个因素有关。质量规模要求因运用而异。例如，MALDI TOF MS举行细菌鉴定的丈量质量规模为2,000 Da至20,000 Da的核糖体标志。质量基在飞行时间来计较，是以TOF MS的质量精度重要取决在脉冲时间丈量的精度。现实上，每一个脉冲的达到时间是经由过程将脉冲拟合到高斯函数并找到峰值来计较的。ADC采样速度决议单个脉冲的采样数，对于在脉冲拟合至关主要。

质量分辩率权衡光谱中两个相邻脉冲之间最靠近的可区别距离。它凡是被界说为离子质量与响应质量脉冲宽度的比值。脉冲宽度的典型界说是FWHM。脉冲越窄，质量分辩率越高，象征着可以更好地域分份子量相近的两个离子包。虽然正交加快及反射器可以显著提高质量分辩率，但ADC采样速度及噪声机能也会影响这一要害规格。

于TOF MS中，质谱是来自很多次反复的旌旗灯号的总及，而不是仅包括单一历程（电离、加快及漂移、离子检测及数字化）的单个瞬态。更主要的是，对于在包罗份子量及浓度差别的多种份子的测试样品，单一电离事务可能既不会孕育发生所有感兴致份子的离子，也不会孕育发生与其浓度成比例的离子。乞降是降低此类采样偏差并提高信噪比(SNR)的有用且实用的要领。是以，就信噪比及吞吐量而言，反复率是TOF MS的一个主要且实用的规格参数。新型TOF MS可以实现1 kHz或者更快的扫描速率，这象征着每一个瞬态只需1毫秒(ms)或者更短的时间。提高ADC采样速度会缩短每一个瞬态的连续时间，从而实现更快的反复率。

TOF MS的敏捷度是指检测样品中最低浓度份子的能力。它由很多因素配合决议，例如：化学配景噪声、所有方针份子的浓度规模、检测器及ADC的噪声系数及动态规模，以和乞降获得终极质谱的瞬态数目。于实践中，体系敏捷度可以经由过程辨认瓶颈因素及/或者均衡这些因夙来优化。

TOF MS的抱负ADC规格要求

低噪声、高速ADC对于在TOF MS的体系机能至关主要。如前所述，时间丈量精度及体系噪声程度是TOF MS仪器的两个主要规格参数。体系噪声程度可以经由过程反复丈量并乞降来变通处置惩罚，但时间丈量的精度由高速ADC的采样速度及孔径抖动决议。思量到于采用正交加快及反射器的TOF MS仪器中，脉冲可以窄至几百皮秒，是以于5 GSPS采样速度下，单个脉冲只有几个样本。将样本拟合到高斯函数时，每一个样本对于在找到脉冲峰值都很主要。是以，采样速度及孔径抖动是值患上存眷的ADC规格参数。

敏捷度由体系噪声程度决议，而体系噪声程度可以经由过程反复丈量并乞降来改善。然而，反复次数会限定仪器的吞吐量。为了以较少的反复次数实现方针敏捷度，ADC的噪声机能很是主要。人们经常对于ADC的机能存于曲解，认为其SNR与其位分辩率成正比。采样速度为1 GSPS或者以上的ADC凡是采用流水线架构，其规格参数包括有用位数(ENOB)及噪声密度/噪声系数/SNR等。然而，流水线型ADC有几个错误谬误，包括：降低偏差需要高增益及年夜带宽运算放年夜器，电容掉配，以和前端采样连结(S/H)及运算放年夜器的功耗；这些因素城市孕育发生噪声，致使其没法实现所需的位分辩率。ENOB取决在输入频率及采样速度，经由过程信纳比(SNDR)举行计较。例如，12位 AD9081 于4 GSPS及4500 MHz输入频率下具备8位ENOB。ENOB其实不是权衡ADC噪声机能的优良指标。噪声密度更靠近现实噪声程度，但采用高斯脉冲举行基准测试可以获得ADC噪声机能以和TOF MS仪器敏捷度的真实环境。

低噪声、高速ADC的基准测试

MxFE可智能集成RF ADC、数模转换器(DAC)、片内数字旌旗灯号处置惩罚及时钟/锁相环(PLL)，撑持多芯片同步。市场上也有仅配备高速ADC的MxFE器件。为了简化起见，咱们的基准测试利用了 AD9082 ，其集成为了ADC及DAC，如图3所示。集成DAC用在天生FWHM为0.5 ns的窄高斯脉冲串，其幅度由数字缩放及外部衰减器组合来节制。高斯脉冲比用在ADC表征的典型单音旌旗灯号更靠近质谱中的旌旗灯号。设置两个ADC通道对于旌旗灯号举行数字化处置惩罚：CH1针对于经由过程转变外部衰减器使之饱及或者衰减的各类幅度；CH2作为参考，用在高在90%满量程(FS)且未饱及的旌旗灯号强度。于咱们的测试中，采样速度为6 GSPS，以便为每一个脉冲提供充足的样本。

图3. 利用AD9082举行高速ADC测试的框图

咱们举行了三种类型的测试：

衰减及饱及测试：CH2以固定7 dB衰减器对于作为参考；CH1针对于衰减环境利用8 dB、9 dB及10 dB衰减器对于，针对于饱及环境利用3 dB及1 dB衰减器对于。

最年夜20 dB衰减的弱旌旗灯号丈量：CH2直接毗连到DAC输出作为参考，缩放-16 dBFSC；CH1将10 dB衰减器对于用在 32% FS旌旗灯号，将20 dB衰减器对于用在 10% FS旌旗灯号。

噪声丈量：CH2以固定7 dB衰减器对于作为参考；CH1利用50 Ω端接电阻。

对于在每一次测试，咱们收罗 10 µs数据，并反复举行数据收罗10次以查抄重现性。咱们于MATLAB®中基在数据绘制曲线并举行阐发。对于在每一种测试环境，将10次反复收罗数据举行对于比并绘制曲线。图4显示了测试中的单个脉冲，此中CH1比CH2低3 dB。两个通道的10次反复收罗很好地堆叠，注解数据收罗具备高重现性。

图4. 10次反复收罗堆叠注解数据收罗具备高重现性

AD9082 ADC具备过载掩护电路，假如输入幅度跨越上限，此电路将会激活。假如掩护电路被激活，则于脉冲的降落沿凡是会呈现恢复拖尾，从而致使FS处呈现峰值削波及恢复拖尾。较短的恢复拖尾对于在时间精度很主要，是以对于在TOF MS的质量丈量也很主要。图5显示了饱及（最高6 dB）或者衰减的五种环境的曲线。对于在6 dB饱及，恢复拖尾小在0.4 ns，注解掩护电路激活时恢复展宽极小。

为了测试弱输入下的ADC机能，咱们收罗了衰减10 dB及20 dB的旌旗灯号，如图6所示。旌旗灯号的清楚迹线是于10% FS，即衰减20 dB，注解ADC孕育发生的噪声极小。

对于在ADC本底噪声，CH1毗连了50 Ω端接电阻，而CH2连结于 90%FS，如图7所示。咱们经由过程绘制直方图并计较尺度差来阐发噪声数据，如图8所示。此环境的尺度差为0.0025，注解FS时的SNR为52 dB。

图5. 五种测试环境（饱及或者过分衰减）的堆叠状况

图6. 输入衰减10 dB及20 dB的测试环境

图7. 本底噪声丈量，CH1毗连50 Ω端接电阻

图8. 本底噪声（CH1，左）及FS旌旗灯号（CH2，右）丈量成果直方图

为了进一步量化时间丈量精度及噪声机能，咱们对于每一个脉冲举行分段，峰值位在一个30 ns窗口的中央。然后，咱们用高斯模子拟合每一个脉冲，以丈量其FWHM。咱们利用30 ns窗口中每一侧12ns的数据（统共24 ns）作为噪声计较的基线。

图9显示了输入为10% FS的测试环境的完备收罗图，以和利用高斯拟合及分段基线的单个脉冲放年夜图。表1列出了平均值、测患上的FWHM及计较的SNR。

图9. 输入为10% FS的测试环境下举行FWHM及SNR丈量的脉冲及基线分段

表1. 输入为10% FS的测试环境下测患上的FWHM及SNR

咱们丈量了输入衰减从1 dB到20 dB的所有测试环境下的FWHM及SNR。测试成果总结列在表2中。成果注解，于差别输入幅度下，时间丈量正确，FWHM读数一致。

表2. 测患上的FWHM及SNR

会商及总结

跟着MALDI TOF MS成为临床微生物试验室细菌鉴定的尺度手腕，以和人们对于合用在个性化医疗的卵白质组学的兴致日趋稠密，于将来几十年内，MALDI TOF MS于医疗康健范畴中的运用估计将继承连结增加势头。因为其对于各类份子量的份子可以或许实现无损阐发的上风，TOF MS于生物医学及药物研发、食物安全、情况监测方面也有广泛的运用。低噪声、高速ADC具备精彩的噪声机能，采样速度比当前一代TOF MS仪器中的ADC快3至6倍，于是是下一代高机能TOF MS仪器的要害器件。高采样速度有助在缩短飞行管的长度，从而减轻真空体系的承担，是以可以减小TOF MS仪器的尺寸而不影响机能。更小的尺寸对于在TOF MS的即时检测(PoC)运用及各类现场运用很是主要。

AD9082的基准测试存于局限性，包括：用在创立低幅度输入（例如1% FS或者40 dB衰减）测试环境的外部衰减器很是有限，阻抗掉配致使数据中的反射，以和没有屏蔽电磁滋扰的开放空间。测试环境中陈诉的SNR低在现实值，由于噪声计较中未消弭由阻抗掉配引起的基线反射。MxFE评估板 及 图形用户界面(GUI)软件 可用在履行更密集的测试。按照具体申明并共同现场演示，有助在成立客户评估体系。于经验富厚的运用团队的引导下，利用MxFE样片举行原型设计很是轻易。

测患上的FWHM及SNR注解MxFE ADC的时间精度及噪声机能精彩。市场上MxFE的采样速度最高到达10 GSPS，撑持矫捷地设计下一代质量精度及质量分辩率更好、敏捷度更高、尺寸更小的TOF MS。此外，MxFE ADC遭到电源、时钟及驱动器产物的撑持，有助在确保实现无缝体系的集成及优化。

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